第151期：特邀综述:矿物质吸收机制，影响酸碱和抗氧化状态的矿物质相互作用，以及改善矿物质状态

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论文ID

原名：Invited review: Mineral absorption mechanisms, mineral interactions that affect acid–base and antioxidant status, and diet considerations to improve mineral status.

译名：特邀综述:矿物质吸收机制，影响酸碱和抗氧化状态的矿物质相互作用，以及改善矿物质状态的饲粮因素

作者：Jesse P. Goff¹

完成单位：
Biomedical Sciences, College of Veterinary Medicine, Iowa State University, Ames 50011.

期刊：J Dairy Sci.

影响因子：4.03

发表时间：2018-04

矿物质吸收机制
生命的存在需要矿物质。在动物中，7种需要在日粮中大量存在的元素(Ca、P、Mg、Na、K、Cl和S)，被称为常量矿物元素。其它几种需求量小的元素被称为微量矿物元素。在大多数情况下，饲粮中的矿物质必须通过胃肠道粘膜吸收并进入血液，才能被动物吸收利用。这篇综述的大部分内容讨论了胃肠道各种矿物质吸收的细胞旁和跨细胞机制。
许多微量矿物元素作为酶的辅助因子在体内发挥作用，这些酶参与控制体内的自由基生成，对机体抗氧化能力至关重要。但当过量摄入微量矿物元素时，它们也会成为体内的促氧化剂，产生破坏性的自由基。矿物质之间复杂的相互作用可能会影响饲粮在促进动物健康和生产力方面的效果。

一、钴
1. 钴的功能
缺钴会使奶牛无法获得足够的维生素B12。维生素B12是参与糖异生的甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅因子。维生素B12也是蛋氨酸合成酶的辅助因子，蛋氨酸合成酶是从同型半胱氨酸中再生蛋氨酸的酶。维生素B12缺乏会限制蛋氨酸的产生和氮的滞留。
2. 钴的缺乏症
钴缺乏的早期症状包括生长迟缓、体重减轻。更严重的症状包括肝脏脂肪变性，伴有苍白粘膜的贫血，以及由于中性粒细胞功能受损而导致的抗感染能力降低等。

二、铜
1. 铜的功能
1.1 作为金属酶的组成成分
铜作为多种酶（如细胞色素氧化酶、尿酸氧化酶、氨基酸氧化酶等）的组成成分，是机体代谢的直接参与者。
1.2 维持铁的正常代谢
铜有利于血红蛋白的合成和红细胞的成熟，缺铜使红细胞脆性增强，存活时间变短，从而导致贫血。
1.3 参与骨骼的合成
缺铜会使胺氧化酶和赖氨酸氧化酶活性下降，骨胶原溶解度增加，肽键间的交叉连接受损，骨胶原的稳定性遭到破坏，从而使骨骼强度降低。
1.4 参与体内氧化反应
铜在机体内的生化功能主要是催化作用，许多含铜金属氧化酶，参与体内氧化还原过程，将氧分子还原为水。
1.5 对脂质和糖代谢有一定作用
缺铜动物可以使血液中的胆固醇水平升高，但过量铜又能引起脂肪代谢紊乱。铜对血糖的调节也有重要作用，缺铜后葡萄糖耐受量降低。
3. 铜的吸收代谢
由细胞间隙中高钠离子含量产生的跨紧密连接电势差正电荷太高而使得机体无法通过简单扩散来进行铜的细胞旁吸收，但是通过溶剂拖动的细胞旁吸收有助于铜的吸收。在单胃物种中，铜主要通过跨细胞过程被胃和小肠吸收。胃的酸性促进了溶液中铜离子的存在。饲粮铜一般以铜(Cu²⁺)的形式存在，但只有铜(Cu⁺)被认为是通过顶膜运输的。覆盖在胃和十二指肠上皮顶膜上的液体中的可溶性Cu²⁺被刷状缘铜金属还原酶还原为Cu⁺(图8)。Cu⁺利用一种特定的高亲和力Cu⁺转运蛋白(CTR1)穿过顶膜进入肠细胞。

图8：肠细胞跨细胞铜吸收

铜的跨细胞吸收最终必须将铜移出上皮细胞，这样机体其他部位的细胞才能获得它们可能需要的铜。Atox1铜伴侣蛋白与进入的铜离子结合，并将铜通过胞浆运输到细胞的高尔基体。它被转移到另一种蛋白ATP7A上，ATP7A是一种能够与6个Cu⁺离子结合的铜转运ATPase蛋白，位于高尔基体膜内。6Cu⁺-ATP7A络合物被掺入高尔基体运输囊泡的膜上，并移位到基底外侧膜上。囊泡膜融入基侧膜，ATP7A利用ATP分子的能量将Cu⁺释放到细胞外液中。铜氧化酶与基底侧膜上的ATP7A协同参与Cu⁺转化为Cu²⁺，释放到间质空间。然后，Cu²⁺离子扩散到血浆中，并迅速与白蛋白和组氨酸分子结合，运输到肝脏，其中非常小的一部分进入其他组织。
当大量的Cu⁺进入细胞时，胞浆中的高水平的Cu会触发ATP7A蛋白变得更加活跃，并水解更多的ATP，以更高的速度释放Cu⁺进入循环，将Cu⁺从肠细胞中排出。肠细胞还会增加铜结合蛋白（金属硫蛋白）的产生。金属硫蛋白积累并充当额外Cu⁺的临时缓冲器，因此它不能在肠细胞内以自由电离状态存在。与金属硫蛋白结合的铜可以转移到ATP7A上，稍后再转移到细胞外，但当肠道细胞死亡并脱落时，任何与金属硫蛋白结合的铜都会在粪便中排出。当不需要铜时，刷状边缘的铜金属还原酶被下调。
4. 铜的缺乏症
缺铜会影响免疫功能。如饲喂铜量不足的奶牛其中性粒细胞杀死入侵微生物的能力降低，导致对感染和包括乳腺炎在内的更严重感染的易感性增加。在所有必需的矿物质中，铜的潜在毒性最大，由于引起毒性的饲粮铜量只比维持正常新陈代谢所需的铜量高4-10倍。

三、碘
1. 碘的功能
碘对于调节能量代谢的甲状腺激素甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的合成是必需的。
2. 碘的消化吸收
大约70%到90%的碘通常以碘化物的形式被吸收。肠上皮上的钠离子/碘离子转运体将饲粮碘带到顶膜上(图7)。细胞内碘水平的增加能够下调钠离子/碘转运体的翻译后表达，从而在肠道水平上对碘吸收进行一些小的控制。碘化物在肠细胞内的命运及其通过基底外侧膜的转运还没有很好地描述。

图7：小肠对硫酸盐、碘化物和锰的吸收
3. 碘的缺乏症
缺碘会减少甲状腺激素的产生，减缓所有细胞的氧化速度。牛群中碘缺乏的第一个迹象通常是新生小牛的甲状腺肿大。小牛出生时可能无毛、虚弱或死亡。胎儿死亡可以发生在怀孕的任何阶段。奶牛通常看起来很正常。在成年牛中，碘缺乏会导致甲状腺肿大，生育能力降低(雄性和雌性)，发病率增加。

四、铁
1. 铁的功能
铁主要是血红蛋白和肌红蛋白中血红素的一种成分。电子传递链的酶、髓过氧化物酶、过氧化氢酶和细胞色素P-450酶也需要铁作为辅因子。由于不能产生血红蛋白，缺铁会导致低色素性小细胞贫血。
2. 铁的消化
铁形式的铁(Fe³⁺)在肠道中吸收不良。一些三价铁在与皱胃的酸反应时可以被还原成二价铁(Fe²⁺)。在消化过程中，亚铁通常会与一些螯合剂如组氨酸、粘蛋白或果糖结合。这些螯合剂通过溶解铁离子并以亚铁态保护它来增强铁的吸收。铁-氨基酸复合物的形成可能允许铁利用氨基酸转运蛋白穿过肠道。其他螯合剂(如草酸盐和木质素)可形成不溶性铁络合物，阻碍吸收。
Fe²⁺与肠细胞刷状边界内一种被称为二价金属转运蛋白1 (DMTR1)的蛋白质结合，并被转运到细胞中。DMTR1的有效性与顶膜钠离子/氢离子交换剂的活性有关。钠离子/氢离子交换剂在非束缚水层中产生的低酸碱度小气候增强了游离Fe²⁺状态下铁的存在，以促进其吸收。一旦进入细胞，Fe²⁺就与特殊的伴侣蛋白结合。一些伴侣将铁带到细胞内的位点，允许合成含铁的酶，如过氧化氢酶。一些伴侣蛋白可能被更好地认为是mRNA翻译的调节剂。聚(rC)结合蛋白-1是一种铁伴侣蛋白，对铁从细胞中输出很重要。它将Fe²⁺转运到基底外侧膜。铁转运蛋白是基底外侧膜内的一种跨膜蛋白，它将Fe²⁺从细胞内部转移到细胞外液中(图9)。Hephaestin是一种含铜的铁氧化酶，在基底外侧膜的铁转运蛋白附近发现。当Fe²⁺进入间隙空间时，它将Fe²⁺氧化成毒性较低的Fe³⁺。Fe³⁺与转铁蛋白结合，在血液中运输到机体组织，特别是那些参与造血的组织。

图9：肠细胞铁吸收
3. 铁的吸收
铁吸收是维持铁稳态的主要手段，并在局部和全身水平得到控制。在局部，肠细胞内存在足够的铁会影响编码铁蛋白和二价金属转运蛋白的基因的翻译。当细胞内铁含量高时，mRNA上的铁响应元件与铁响应蛋白(一种特殊类型的铁伴侣)结合，从而阻断DMT1的翻译和产生。与铁蛋白mRNA相关的铁反应元件增强翻译以刺激铁蛋白合成。当细胞内铁含量低时，情况正好相反。
肝脏根据全身铁状态调节铁的吸收。肝细胞上有转铁蛋白受体，可以感知转铁蛋白的铁饱和度。当肝脏有足够的铁储存时，它会分泌一种激素hepcidin，这种激素会启动肠上皮细胞中铁蛋白的合成，并有效抑制铁的吸收。更重要的是，hepcidin与现有铁转运蛋白分子上的一个位点结合，有效地阻止铁离开肠细胞。炎性细胞因子也可以在铁代谢中发挥作用。白细胞介素17和22下调肠细胞铁转运蛋白水平，减缓铁吸收。作为急性期炎症反应的一部分，这些细胞因子还会增加肝向血清中分泌apo-铁蛋白。铁蛋白清除受损细胞中的游离铁，减少细菌对铁的利用，从而限制细菌生长。

五、锰
1. 锰的功能
锰缺乏可导致生长受损、骨骼异常(骨骼缩短和变形)、生殖障碍或抑制以及新生儿异常。骨骼变化与半乳糖转移酶和糖基转移酶的丧失有关，半乳糖转移酶和糖基转移酶是软骨和骨基质粘多糖和糖蛋白产生的关键酶。锰超氧化物歧化酶在线粒体中被发现，它在线粒体以最大限度地减少活性氧的积累。锰在细胞线粒体中的浓度最高，也在骨的无机基质中积累。
2. 锰的吸收和代谢
在家禽中，十二指肠和空肠内存在特定的锰转运蛋白，但它们的能力有限。在大鼠中，二价金属转运蛋白的突变降低了锰以及铁和锌的吸收，表明这些过渡金属相互竞争该转运蛋白上的结合位点。额外的二价金属转运蛋白，如ZIP14和ZIP8，也被证明可以移动锰(和其他金属)穿过顶膜(图7)。肉鸡的回肠能够通过不饱和过程吸收锰，表明锰的吸收发生在细胞旁。

图7：小肠对硫酸盐、碘化物和锰的吸收

被吸收的锰可以作为游离离子少量存在于血浆中，但大部分被吸收的锰与α2-巨球蛋白和蛋白结合。进入门静脉血液的大部分锰被肝细胞清除。一些被吸收的锰被氧化成Mn³⁺，然后与转铁蛋白结合并保留在循环中。
锰的主要稳态控制似乎是对胆汁的调节，以及在较小程度上胰腺对锰的排泄吸收超过组织需求。大部分被吸收的锰被排泄到胆汁中，最后回到粪便中。锰的肠肝循环也可能是锰稳态的一个因素，很少的锰通常通过尿液排出。人体内的大部分锰存在于骨骼、肝脏和头发中。当饲粮锰增加时，锰在肝脏中积累，但是饲粮锰的增加必须很大才能看到甚至很小的增加。锰吸收的拮抗剂  高饲粮钙、钾或磷可能通过减少锰的吸收来增加粪便中锰的排泄。在猪中，低铁饲粮增强了锰的吸收，可能是因为它消除了肠细胞顶膜中对DMT1的竞争。DMT1蛋白的表达受细胞铁状态的调节。当肠细胞内的铁含量高时，转运蛋白的表达下调。使用相同转运蛋白穿过顶端表面锰和锌将被阻止使用该途径进行跨细胞转运。

六、硒
1. 硒的功能
1.1抗氧化
维生素E和硒是相互依赖的，因为它们都具有抗氧化作用。一些维生素E缺乏的症状可以通过在饲粮中添加硒来克服，一些硒缺乏的症状可以通过在饲粮中增加维生素E来克服。
1.2增强免疫功能
硒能通过刺激免疫球蛋白并促进淋巴细胞分泌淋巴因子，从而增强机体免疫力。
1.3提高基础代谢
硒能提高从细胞内到细胞膜上的葡萄糖转运蛋白的移位活性，使得体内葡萄糖的运输速率加快，进而可达到降低血糖的效果，即硒具有拟胰岛素作用。硒与机体内甲状腺素的调节密切相关。
1.4提高繁殖能力
研究证实，硒能通过影响机体生殖器官的发育，调节动物的发情和排卵时间，改善公畜的精液质量及精子活力，保证母畜的受胎及胚胎发育等，提高动物的繁殖能力。
2. 硒的消化吸收
大多数已知的硒吸收和代谢来自单胃研究。饲粮中的硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸是在植物和酵母硒蛋白中发现的形式，它们通过小肠被吸收，所用的跨细胞转运蛋白与其含硫对应物半胱氨酸和蛋氨酸相同。这些硒被肝脏和其他组织如肌肉和乳腺从循环中清除。肝细胞偶尔会在白蛋白等几种蛋白质中掺入硒蛋氨酸来代替常规的甲硫氨酸。在酪蛋白合成过程中，乳腺细胞可以掺入硒蛋氨酸代替蛋氨酸。剩余的硒蛋氨酸通过转运途径在肝脏和其他组织中转化为硒代半胱氨酸。形成的硒代半胱氨酸，或被组织吸收的饲粮硒代半胱氨酸，然后被分解代谢，硒被还原形成硒化氢。
硒酸钠和亚硒酸钠是两种常用的无机硒源。两者都溶于水。硒酸根离子(SeO₄)在小肠下部通过细胞旁途径被非常有效地吸收。一旦被吸收，一些硒酸盐在细胞外液中被三磷酸腺苷磺酰化酶还原成亚硒酸盐(SeO₃^-²)。如果还原型谷胱甘肽已经被上皮细胞分泌到顶膜的刷状边缘，SeO₃^-²可以与谷胱甘肽反应形成硒代葡萄糖硫酮。一部分硒代葡萄糖硫蛋白被未明确定义的过程跨细胞吸收。谷胱甘肽还原酶在肝脏和其他组织中将硒代葡萄糖硫酮转化为H₂Se。硒化物可用于制造硒代半胱氨酸tRNA。血液中的硒酸盐和亚硒酸盐可以被肝脏、肌肉和其他组织吸收，并还原形成硒化物。这也允许在这些组织中合成产生硒蛋白所需的硒半胱氨酸tRNA。反刍动物对不同来源硒的吸收效率尚不清楚。根据硒在瘤胃内的代谢，其变化也很大。硒酸钠、亚硒酸钠和富硒酵母中的硒在奶牛中的表观消化率在40-50%之间相似。然而，一项研究发现，饲喂奶牛的亚硒酸钠中硒的真实消化率仅为11%。
七、锌
1.锌的功能
锌是许多金属酶的一种成分，几乎参与机体的每一个代谢途径。缺锌会改变前列腺素的合成，从而影响黄体功能。锌是胸腺肽的一种成分，胸腺肽是胸腺细胞产生的一种荷尔蒙，用于调节淋巴细胞成熟，对细胞介导的免疫功能至关重要   锌吸收。
2.锌的消化吸收
肠道锌吸收主要发生在小肠，通过跨细胞转运过程(图10)。锌吸收所需的转运蛋白也存在于结肠中。顶膜中的锌转运蛋白(ZIP4)将锌离子转运到细胞中。当动物需要锌时，顶膜上ZIP4的量上调，当动物锌充足时，ZIP4的量下调。其他ZIP转运蛋白(ZIP 11和ZIP 14)已经被确定，它们可能也在将锌带过顶膜的过程中起到次要作用。锌也可以利用DMT1穿过顶膜，尽管它必须与铁和锰竞争该转运蛋白上的结合位点。同样，是动物的铁状态导致顶端表面这种蛋白表达的上调或下调(见铁部分)。它被认为是锌通过顶膜吸收的次要途径。
一旦进入细胞内，锌需要被陪伴到细胞内的位点供该细胞使用，或者它可以被运输到基底外侧膜以输出到间隙空间。锌转运蛋白(ZnT)调节细胞内的运动，并将Zn²⁺保持在结合状态，因此它不能作为前氧化剂。锌转运蛋白2和4至7(尤其是7)将Zn²⁺移动到基底外侧膜。锌转运蛋白1 (ZnT1)是将锌从转运小泡通过基底外侧膜的主要途径(图10)。锌T1的活性似乎不受锌状态的调节。这种转运蛋白将Zn²⁺释放到门静脉循环中，在血液中与白蛋白(~70%)和转铁蛋白结合，释放到肝脏和其他组织中以供使用或储存。
锌的细胞旁吸收也是已知会发生的，但与所有细胞旁吸收一样，它需要更高的饲粮锌含量，以达到驱动细胞旁吸收所需的更高的内腔可溶性锌浓度。

图10：肠细胞跨细胞锌吸收
八、铬
1.铬的功能
铬作为一种必要的微量营养元素在所有胰岛素调节活动中起重要作用，它能帮助胰岛素促进葡萄糖进入细胞内的效率，是重要的血糖调节剂；并且有助于生长发育，并对血液中的胆固醇浓度也有控制作用，缺乏时可能会导致心脏疾病。
铬还是葡萄糖耐量因子的组成成分，它可促进胰岛素在体内充分地发挥作用。在生理上对机体的生长发育来说，胰岛素和生长激素同等重要，缺一不可。
2.铬的消化吸收
通过消化道吸收的饲粮Cr³⁺的很大一部分是由转铁蛋白分子通过血液携带的。胰岛素是响应血糖升高而分泌的，与靶细胞(如脂肪、肌肉)表面的受体相互作用。这些受体一旦与胰岛素结合，就成为被称为酪氨酸激酶的活性酶。对胰岛素激活酪氨酸激酶的反应之一是刺激转铁蛋白受体向细胞膜的运动。细胞表面的转铁蛋白受体允许结合转铁蛋白的Cr³⁺通过细胞膜被内吞到胞质溶胶中。Cr³⁺然后被转移到一种叫做复钙调蛋白(没有Cr³⁺)的胞质蛋白中。一旦结合了4个Cr³⁺离子，apo-色氨酸酶就变成了全色氨酸酶(带有Cr³⁺)。该分子然后与胰岛素受体结合，大大增加了受体的酪氨酸激酶活性。apo-色蛋白不会与胰岛素受体结合。一旦胰岛素分泌停止，全色素蛋白从胰岛素受体酪氨酸激酶释放，并从细胞分泌到血液中。从那里它进入尿液。
铬的肠道吸收铬以无机Cr³⁺和与有机化合物络合的Cr³⁺的形式存在于饲粮中。其吸收机制-本质上是未知的，但被认为是通过消化道的被动细胞旁吸收。Cr³⁺的可溶性无机形式如CrCl₃被很好地吸收(大约吸收2%)。然而，不溶形式的Cr³⁺如氧化铬则不是。由于这一事实，氧化铬经常被用作消化率研究的标记。Cr³⁺的有机形式(例如烟酸铬、丙酸铬、甲硫氨酸铬、吡啶甲酸铬和来自天然来源如啤酒酵母的铬)通常被认为比用于饲粮补充的无机铬更易获得，但吸收量通常远低于喂养量的5%。因为有机结合形式的Cr³⁺不会以电离形式存在，在作者看来，这些形式中的一些很可能被通过肠细胞之间紧密连接的大量水流中的溶剂阻力吸收。在美国，目前只有丙酸铬被允许用作牛日粮中补充铬的来源。它可以以高达0.5毫克铬/千克饲粮糖尿病的水平喂养。幸运的是，只需要吸收几百微克到一毫克的Cr³⁺就能满足奶牛的需求。吸收的铬作为游离的Cr³⁺离子在血液中循环，或者与转铁蛋白和白蛋白结合。

总结
大多数矿物质的吸收有两条途径。在较低的饲粮浓度下，许多矿物质可以利用细胞旁吸收，矿物质通过紧密连接扩散，或者随着肠道上皮细胞之间的大量水流进入血液。在较低的饲粮浓度下，机体依靠跨细胞吸收来满足其矿物质需求。跨细胞吸收需要特殊的转运体将食糜中的矿物质移过肠细胞的顶膜，这是一种将矿物质移过细胞的方法，而另一种转运体则将矿物质移过肠细胞的基侧膜。一般说来，当饲料中矿物质浓度微乎其微时，跨细胞吸收对于动物满足矿物质需求是至关重要的。

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